Maykl Rosbash

Maykl Morris Rosbash (1944-yil 7-martda tugʻilgan) — amerikalik genetik va xronobiolog. Rosbash Brandeys universitetining professori va tadqiqotchisi va Xovard Xyuz tibbiyot instituti tadqiqotchisi.Rosbashning tadqiqot guruhi 1984-yilda Drosophila davri genini klonlashdi va 1990-yilda sirkadiyalik soat uchun transkripsiyaviy salbiy teskari aloqa aylanishini taklif qildi. 1998-yilda ular progressiv genetika yordamida Drosophilada sikl geni, soat geni va kriptoxrom fotoreseptorini aniqladilar, avval mutantning fenotipini aniqladilar, keyin esa mutatsiya ortidagi genetikani aniqladilar. Rosbash 2003-yilda Milliy fanlar akademiyasiga saylangan. Maykl V. Yang va Jeffri Xoll bilan birga u „sirkadiyalik ritmlarni boshqaradigan molekulyar mexanizmlarni kashf etgani uchun“ 2017-yilda fiziologiya yoki tibbiyot boʻyicha Nobel mukofotiga sazovor boʻldi.

Hayoti

Maykl Rosbash Missuri shtatining Kanzas-Siti shahrida tugʻilgan. Uning ota-onasi Hilde va Alfred Rosbash 1938-yilda fashistlar Germaniyasidan kelgan yahudiy qochqinlar edi. Uning otasi kantor edi, maʼbadda xizmat qilgan va yahudiy qoʻshiqlarini kuylagan.Rosbashning oilasi u ikki yoshida Bostonga koʻchib oʻtdi va oʻshandan beri u Red Soxning ashaddiy muxlisi.

Rosbash dastlab matematikaga qiziqdi, ammo Kaliforniya Texnologiya Institutida (Kaltek) biologiya boʻyicha bakalavriat kursi va Norman Devidsonning laboratoriyasida ishlagan yoz uni biologik tadqiqotlarga aylantirdi.Rosbash 1965-yilda Kaltekni kimyo mutaxassisligi bo‘yicha tamomlagan,Parijdagi Fizika va kimyo institutiga bir yillik Fulbrayt stipendiyasini olgan va 1970-yilda Sheldon boshchiligida Massachusets texnologiya institutida biofizika bo‘yicha doktorlik darajasini olgan.Edinburg universitetida genetika boʻyicha uch yillik postdoctoral taʼlimdan soʻng u 1974-yilda Brandeis universiteti fakultetiga qoʻshildi.

Rosbash olim hamkasbi Nadiya Abovichga uylangan va undan Paula ismli oʻgay oʻgʻli va Tanya ismli qizi bor.

Tadqiqoti

Rosbashning tadqiqotlari dastlab mRNK almashinuvi va qayta ishlashga qaratilgan; mRNK DNK va oqsil oʻrtasidagi molekulyar bogʻlanishdir.Brandeysga kelganidan keyin Rosbash hamkasbi Jeffri Xoll bilan ishladi va ichki biologik soatning sirkadiyalik ritmga genetik taʼsirini oʻrgandi. Ular Drosophila melanogaster yordamida faoliyat va dam olish tartibini oʻrganishdi. 1984-yilda Rosbash va Xoll birinchi Drosophila soat genini, davrini klonlashdi. Doktorlikdan keyingi hamkasbi Pol Xardin bilan olib borgan ishidan soʻng, mRNK va u bilan bogʻliq boʻlgan oqsil (PER) sirkadiyalik sikl davomida oʻzgarib turishini aniqlashda,1990-yilda ular sirkadiyalik soatning asosi sifatida transkripsiyaviy salbiy teskari aloqa (TTFL) modelini taklif qilishdi.Ushbu taklifdan soʻng ular soatning boshqa qismlarini tashkil etuvchi elementlarni koʻrib chiqdilar.1998-yil may oyida Rosbash va boshqalar bir xil va davriy transkripsiyani faollashtirish funktsiyasini bajaradigan sutemizuvchilar soati gomologini topdilar, ular dClock deb atadilar.Shuningdek,1998-yil may oyida Rosbash va boshqalar Drosophila sutemizuvchilarda bmal1 geniga homolog boʻlgan sikl soati genini topdilar.1998-yil noyabr oyida Rosbash va boshqalar Drosophila mutant, oqsili sirkadiyalik fotoreseptorlar yigʻlashda ishtirok etishini aniqladilar.

Yirik kashfiyotlar xronologiyasi

mRNK tadqiqotlari

Rosbash Massachusets texnologiya institutida aspirant sifatida mRNK ustida ishlay boshladi.Uning Saccharomyces cerevisiae dagi ishi fermentlar, oqsillar va hujayra ichidagi organellalar mRNKni oqsillarga aylantirish uchun mRNKga oʻziga xos tarzda yaqinlashishini aniqladi.Ushbu jarayondagi xatolar Altsgeymer kasalligi kabi kasalliklar bilan bogʻliq, shuning uchun bu ish kasalliklarni yaxshiroq tushunish va davolash uchun kerak.

Drosophilada sirkadiyalik TTFL kashfiyoti

1990-yilda Rosbash,Xoll va Xardin Drosophila sirkadiyalik osilatorida davr genining rolini aniqladilar.Ular PER protein darajasi yorugʻlik-qorongʻu davrlarda oʻzgarib turishini va bu tebranishlar doimiy zulmatda davom etishini aniqladilar. Xuddi shunday, koʻplab mRNKlar yorugʻlik-qorongʻi tsikllarda oʻziga xos ritmik ifodaga ega.Chivin boshida mRNK darajalari 12 soatlik yorugʻlik,12 soatlik qorongʻu sikllar va doimiy qorongʻulik ostida tebranadi.Har bir mRNKda PER protein darajasining choʻqqisi sub’ektiv kechaning boshida, soʻngra taxminan 6 soatdan keyin kuzatiladi.Bitta gendagi mutatsiya har bir mRNK sikliga taʼsir qildi.Ushbu eksperimental maʼlumotlar,Rosbash,Xoll va Hardin PER proteini salbiy teskari aloqa zanjirida ishtirok etadi, deb faraz qiladi mRNK darajasidagi boshqaruv elementlaridan biri, shuningdek, ushbu transkripsiya-tarjimaviy qayta aloqa halqasining markaziy xususiyati. Drosophila sirkadiyalik kuni.

Ular, shuningdek, per va per uchun ikkita boshqa bir zanjirli davr mutatsiyalarini koʻrib chiqdilar.Ushbu mutatsiyalar kechki faollikni mos ravishda per chivinlarga qaraganda erta va kechroq qiladi.Ular per va per uchun RNK darajalari aniq ritm koʻrsatishini aniqladilar.Lokomotiv faoliyatining eng yuqori shakli per ga, keyin esa per ga oʻtadi.

Ular har bir DNK uchun 7,2 kb funktsional fragmentni period nol mutatsion chivinlaridan olishdi va har bir per lokusda va yangi lokusda mRNK darajasini oʻlchashdi.Transformatsiyadan keyin mRNK darajalari asl va yangi lokusda ritmik edi. Per lokusu normal mRNKni yozish va oddiy PER oqsilini tarjima qilish qobiliyatiga ega edi, yaʼni ritm DNKning 7,2 kb uzunligidan tarjima qilingan funktsional PER oqsili tomonidan saqlangan.Teskari aloqa zanjiri mavjud boʻlib, unda yangi lokusdagi PER protein darajasining aylanishi mRNK darajalarining PER lokus siklini boshqarish uchun qayta oziqlanadi.1992-yilda Rosbash TTFL mexanizmlarini chuqur oʻrganish uchun yana Jeffri Xoll va Pol Xardin bilan hamkorlik qildi.Ular mRNK darajasining tebranishlarini tartibga solishga eʼtibor qaratdilar va mRNK darajalari transkripsiya bilan tartibga solinishini aniqladilar.Buni RNKning bir siklining etuk transkript bilan bir xilligi va Zaytgeber vaqtiga (ZT) nisbatan tebranishi dalolat berdi.Transkripsiyani tartibga solishning yana bir dalili shundaki, gen promotorlari geterologik mRNKlarga aylanish uchun etarli.

Drosophilaʼda TTFL modeli bilan bogʻliq muammolar

Axilesh Reddi guruhi Drosophila S2 xujayralari bias-omika usullari (RNK ketma-ketligi, proteomika, metabolomika) yordamida sirkadiyalik molekulyar ritmlarni koʻrsatishini koʻrsatdi.Bu hujayralar bitta va Tim,shu jumladan taniqli „soat genlari“ ifoda etmaydi. PER va TIM oqsillarining hujayralarga kiritilishi hujayra ritmlarini keltirib chiqarmaydi, bu PER va TIM oqsillarining koʻpligi yoki fosforlanishi bilan oʻqiladi.Bu hujayralar hozirgacha chivin maydoni tomonidan „soat mexanizmidan kamroq“ deb hisoblangan. Ushbu natijalar TTFL modeli sirkadiyalik ritmlarning paydo boʻlishini tushuntira olmasligini koʻrsatishda yuqoridagi ishlarni asoslaydi.

Drosophila ogʻiz genining kashfiyoti

A, birinchi navbatda,Rosbash bilan birgalikda ilgari topilgan sichqon genining gomologi aniqlandi.Jrk mutatsiyasi bilan aniqlangan Drosophila genini klonlash orqali.Ushbu gen Drosophila Clock deb nomlangan.dClock toʻgʻridan-toʻgʻri per va tim E-qutilari bilan oʻzaro taʼsir qiladi va bu genlarning sirkadiyalik transkripsiyasiga hissa qoʻshadi.Jrk mutatsiyasi transkripsiya siklini vaqti-vaqti bilan buzadi.Bundan tashqari, aritmik xatti-harakatlar homozigot mutantlar uchun doimiy zulmatda va heterozigotlarda aritmik xatti-harakatlarning taxminan yarmida sodir boʻladi.Jrk homozigotlari pastroq va aylanmaydigan mRNK darajalarini, shuningdek,PER va TIM oqsillarini koʻrsatdi.Bundan Jrkdagi xulq-atvor aritmikligi per va vaqt transkripsiyasidagi nuqson bilan bogʻliq degan xulosaga keldi. Bu dClock per va vaqtning transkripsiya faollashuvida ishtirok etganligini koʻrsatdi.

Drosophila sikli genining kashfiyoti

1998-yilda Rosbash va uning hamkorlari sutemizuvchilar Bmal1 genining gomologi boʻlgan yangi gen tsiklini kashf etdilar. Gomozigot sikli mutantlari tayanch-harakat faoliyatida aritmikdir, heterozigot sikli /+ pashshalar esa ritmiklik davri o‘zgargan holda mustahkam ritmlarga ega. Vestern blot homozigot sikli mutantlarida TIM oqsili juda kam, shuningdek TIM va TIM mRNK darajasi past. Bu tsiklning yoʻqligi per va vaqt genlarining transkripsiyasining pasayishiga olib kelishini koʻrsatadi. Meiotik xaritada cisg uchinchi xromosomaga joylashtirilgan. Ular halqadagi bHLH-PAS domenlarini aniqladilar, bu oqsilning bogʻlash va DNKni bogʻlash funktsiyalarini taklif qiladi.

Drosophila sirkadiyalik fotoreseptor sifatida kriptoxromning kashf etilishi

1998-yilda Rosbash Drosophila mutantini birlashtirdi, kriptoxrom genida bitta va Timga tegishli mRNK,NULL mutatsiyasining anormal darajalari topilmadiUshbu mutatsiya Cry deb ataladi Cry mutantlarni sinxronlashtirish uchun yorugʻlikning qorongʻu aylanishi kriptokromning normal funktsiyasi kundalik fotoreseptorga qaratilganligini koʻrsatadi.

LN V neyronlari asosiy Drosophila sirkadiyalik yurak stimulyatori sifatida

Drosophilaʼda baʼzi lateral neyronlar (LN) sirkadiyalik ritmlar, jumladan, dorsal (LN) va ventral (LN) neyronlar uchun muhim ekanligi koʻrsatilgan. LN neyronlari dastlab soat chiqish signali deb hisoblangan PDF (pigment dispersiya koeffitsienti) ni ifodalaydi.Pdf neyropeptid geni uchun mutantlar (pdf), shuningdek, LN uchun tanlangan chivinlar xuddi shunday xatti-harakatlarga javob berdi.Ikkalasi ham atrof-muhit yorugʻlik belgilari bilan bogʻliq edi, lekin doimiy sharoitda koʻpincha aritmik edi.Baʼzi hollarda chivinlar zaif erkin ritmni koʻrsatdi. Ushbu topilmalar tadqiqotchilarni LN neyronlari muhim sirkadiyalik yurak stimulyatori neyronlari va PDF asosiy sirkadiyalik uzatuvchi ekanligiga ishonishga olib keladi.

Hozirgi tadqiqot

Soʻnggi yillarda Rosbash sirkadiyalik ritmlarning miya-neyron aspektlari ustida ishlamoqda.Barcha anatomik jihatdan ajralib turadigan neyron guruhlari aniqlangan, ularning barchasi asosiy soat genini ifodalaydi. Biroq, mRNKlar sirkadiyalik va neyronal tabiatga ega boʻlganligi sababli, uning laboratoriyasi bu oʻziga xos neyron populyatsiyalarining oʻziga xos funktsiyalariga tegishli yoki yoʻqligini aniqlashdan manfaatdor edi.Shuningdek, u yorugʻlikning maʼlum neyron guruhlariga taʼsirini oʻrganib chiqdi va bir kichik guruh (ertalab) yorugʻlikka, ikkinchisi esa qorongʻi (yorugʻlik) nuriga sezgir ekanligini aniqladi. Ertalabki hujayralar uyquni ragʻbatlantirishi va qorongʻu hujayralar uyquni ragʻbatlantirishi koʻrsatilgan.

Bugungi kunda Rosbash mRNK va sirkadiyalik ritmlar asosidagi genetik mexanizmlarni oʻrganishda davom etmoqda.Bundan tashqari, u ilm-fandagi hayoti haqidagi qiziqarli fikrlarini eʼlon qildi.